化学漫谈008
本篇我们来讨论 Sir Jack Baldwin 在 50 年前提出的 Baldwin rules，并且以一种更现代的眼光分析他的结论。
起源
1976 年，刚刚从 PSU 跳槽到 MIT 不久的 Bladwin 在 chemical communication 上发表了一篇名为“Rules for ring closure”的文章[1]。在这篇文章里，Baldwin 根据实验事实，总结出了三条判断关环反应的经验规则，并简要讨论了其物理基础。这篇摘要仅有短短一句话、全文一共三页的文章很快引起了化学家们的关注，文中提到的经验规则也开始逐渐被应用在判断关环反应可行性中，它很快有了一个我们现在更熟悉的名字：Baldwin rules。
我们先来简要介绍一下 Baldwin rules 的基本内容。Baldwin 把关环反应通过三个参数分类，分别是：断裂的键在新形成的环的内侧/外侧（endo/exo）、所形成的环的大小（3-7）、发生关环反应处的原子的几何构型（tet/trig/dig）。通过这三个参数，我们能够以 5-exo-tet 或者 6-endo-trig 等方式来分类一个关环反应。例如下图分别为分类规则和例子：
![ctalk08-1]
![ctalk08-2]
有了分类规则之后，Baldwin 在此基础上给出了他的经验判断准则：
Rule 1: tetrahedral systems
(a) 3 to 7 -exo-tet are all favoured processes with many literature precedents.
(b) 5 to 6-endo-tet are disfavoured.
Rule 2: trigonal systems
(a) 3 to 7-exo-trig are all favoured processes with many literature precedents.
(b) 3 to 5-endo-trig are disfavoured; 6 to 7-endo-trig are favoured.
Rule 3: digonal systems
(a) 3 to 4-exo-dig are disfavoured processes; 5 to 7-exo-dig are favoured.
(b) 3 to 7-endo-dig are favoured.
或者直接一图流：
![ctalk08-3]
Baldwin 对于他总结出的经验规则，给出了一些适用范围和补充说明，例如发生亲核进攻关环的原子（即图 08-2 中的 X）必须为第二周期原子；例如有些反应虽然是 disfavoured，但是并不等同于 impossible，在一定情况下依然可能发生，只是通常来说这类反应在与 favoured pathway 竞争时较为不利；例如 X-endo-tet 类反应形式上不认为是关环反应，但是为了论述的完整性所以加了上去。
随后 Baldwin 陈述了他归纳这些规则的物理支撑：Bürgi–Dunitz angle。也就是在发生关环反应时，亲核原子和亲电中心应当满足一定的空间角度要求（trajectory），如果碳链长度足够长，足够从这些特定的角度实现关环，那么则认为这些反应是 favoured；反之，如果需要发生严重的键角扭转或者根本无法以特定角度靠近的反应则是 disfavoured。
![ctalk08-4]
注意虽然上述的介绍围绕着亲核取代/亲核加成展开，但是 Baldwin rules 对于亲电反应/自由基反应均适用。
这篇文章在发表后很快得到了许多关注，许多合成化学家们开始在他们的合成分析中使用这一规则。该文章迄今为止已有超过 2000 次引用，也是 Jack E. Baldwin 最为人熟知的代表性工作。
修正
Baldwin rules 作为一个经验规则当然不是完美无缺的，人们很快就在实验过程中发现了大量反例，尽管这并不能完全否定 Baldwin rules 的重要意义，不过这也促使人们开始重新讨论和思考这一系列经验规则并给出了修正和拓展。
2016 年，Igor V. Alabugin 等人发表了一篇综述详细分析了 Baldwin rules 存在的问题以及拓展[2]，他指出虽然 Baldwin 基于立体电子效应和大量例子的观察总结出了一些规律，但是后续的研究也提供了大量不满足 Baldwin rules 的反例，同时他当初的归纳的规律也有不完备（例如环氧作为 electrophile 的情况）和缺失（例如 promoted cyclization）的部分，文章将通过更现代的研究和视角加以补充说明。
Revision 1: obtuse trajectory for alkynes
早在 1985 年，Houk 等人对于 hydride anion 进攻乙烯/乙炔的计算结果已经指出，其进攻的角度呈现出大约 120° 的钝角[3]，而非 Baldwin 之前描述的 60° 锐角。更近期一些的高精度计算结果也支持“钝角”进攻的结论[4]。
![ctalk08-5]
Kandil 和 Dessey 等人的实验能够很好地证明这一点[5]：他们通过巧妙地设计反应底物，把关环反应分成了 divergent（两个取代基互相分散开）、parallel（两个取代基平行） 和 convergent（两个取代基互相靠近） 三类。其中 divergent 类型由于相隔过远无法反应；parallel 类型只得到“锐角”进攻的 5-endo-dig 产物；convergent 则只得到 “钝角”进攻的 5-exo-dig 产物。
![ctalk08-6]
看似 parallel 类型反应支持“锐角”进攻的解释，但是实则是因为 4-exo-dig 产物的巨大环张力才使反应难以发生；而 convergent 类型反应的 6-endo-dig 产物具有更小的环张力却没有产生，因此说明“锐角”进攻的理论是难以成立的。
那么应该如何解释 parallel 类型中 5-endo-dig 产物的生成呢？Alabugin 指出由于炔烃具有两个正交的 π 轨道，因此反应中心可以直接和面内（in-plane）的 π 轨道作用，避免了扭转产生的张力。因此对于小环产物的 endo attack 来说，尽管它们在反应时经历一个“锐角”进攻，但是由于无需像 5-endo-trig 一样发生扭转，反应也能够顺利进行。随着环的增大，进攻角度会逐渐转变为更有利的“钝角”方向。
![ctalk08-7]
从构型上看，这种“钝角”进攻将会更有利于 exo-attack，事实也确实如此。Alabugin 等人的计算结果表明[6]，在所有例子中，exo-attack 的 intrinsic barrier 都要比相应的 endo-attack 更低。
注意我们前文的分析全部都是基于 nucleophilic ring closure 展开的，换成 electrophilic 或者 radical 过程未必保持一致。尽管 Baldwin 宣称他的预测“also applies to homolytic and cationic processes”[1]，但是不同成键过程的 trajectory 实际上强烈依赖于具体反应物种，因此很难简单地“举一反三”。
参考
[1]: Baldwin, J. E. Rules for Ring Closure. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1976 , No. 18, 734.
[2]: Gilmore, K.; Mohamed, R. K.; Alabugin, I. V. The Baldwin Rules: Revised and Extended. WIREs Comput Mol Sci. 2016 , 6 (5), 487–514.
[3]: Houk K. N.; Rondan N. G.; Schleyer P. V. R.; Kaufmann E.; Clark T. Transition structures for additions of LiH and MeLi to ethylene and acetylene. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107: 2821–2823.
[4]: (a) Dykstra, C. E.; Arduengo, A. J.; Fukunaga, T. A Study of the Vinyl Anion System. Rearrangements and Formation from Hydride(1-) Ion and Acetylene. J. Am. Chem. Soc. 1978 , 100 (19), 6007–6012; (b) Perkins, M. J.; Wong, P. C.; Barrett, J.; Dhaliwal, G. Formation of Dioxolanes from Carbonyl Compounds: Favored 5-Trigonal Cyclizations. J. Org. Chem. 1981 , 46 (10), 2196–2199; © Elliott, R. J.; Richards, W. G. Quantitative Frontier Orbital Theory. Journal of Molecular Structure: THEOCHEM 1982 , 87 (3), 247–254.
[5]: Kandil, S. A.; Dessy, R. E. Intramolecular Organometal-Acetylene and Acetylene-Acetylene Interactions. Routes to Benzylidenefluorene and C4 Ring Systems. J. Am. Chem. Soc. 1966 , 88 (13), 3027–3034.
[6]: Gilmore, K.; Alabugin, I. V. Cyclizations of Alkynes: Revisiting Baldwin’s Rules for Ring Closure. Chem. Rev. 2011 , 111 (11), 6513–6556.