《ART》章末总结7

《ART》第七章，用几道习题来结束这本书吧。

Chapter VII

2. The following sequence of reactions was reported recently as part of a synthesis of the natural product qinghaosu, the active ingredient in a number of Chinese folk medicines. Qinghaosu is an antimalarial drug, a property of increasing importance as new strains of malaria appear that are resistant to the drugs that have been used until now.

The compound in brackets has been shown to be an intermediate in the conversion of the hydroperoxide to the endoperoxide. Air is not required for its formation. In fact, it is isolable at low temperatures (-20 °C) when air is excluded. If it is then exposed to air, it is transformed to the endoperoxide.

Draw mechansisms for each of the steps in this sequence. Your mechanisms should take the preceding information into account.

Ans

首先来看第一步，条件是 氧气 + Rose Bengal + 光照。氧气在基态情况下是以 triplet oxygen 存在的，因此在 autoxidation 过程中作为 diradical 发挥作用，但是此处的光照和 Rose Bengal（即酸性红94，常作为光敏剂）是经典的生成 singlet oxygen 条件，因此该反应的机理即为单线态氧参与的 Ene reaction。

接着，题干提示第二步转化的中间体不需要空气存在，这说明重排过程中没有额外氧气分子引入，中间体的两个氧均来自于反应物。

然后中间体进一步转化为过氧产物，这一步显然需要外部氧气存在，机理是经典的 autoxidation 类型，生成的 hydroperoxidation product 通过极性机理生成半缩醛。

最后是形成半缩醛和酯化的两步串联反应。

4. The technology used in the preparation of isocomene can be modified to carry out several other interesting transformations.

(a) Draw mechanism for each transformation from 1 to 4.

Ans

本题摘出来主要是为了讨论从 3 至 4 的转化。

注意该反应中使用了 2 当量的三丁基锡氢，很容易想到第一当量的自由基环化反应，通过 5-exo-trig 环化生成五元桥环。我们还注意到左侧三元环打开了，结合一旁的羰基结构，我们推测可能是通过羰基碳自由基的 β-scission 开环的，因而第二当量三丁基锡氢的作用就呼之欲出了。

5. Draw a reasonable mechanism for each step in the following synthesis sequence.

Ans

第一步反应中出现重氮+铑盐，很容易联想到接下来生成了金属卡宾。再观察结构，注意到酯基 α 位的羰基，能推测出其氧原子来自于烯丙醇，因此推测出经历了 Claisen rearrangement 过程。

随后在三氟化硼的催化下发生第二步反应，观察结构能推测出发生烷基的 1,2-shift。

后面两步分别是臭氧化还原和形成分子内缩醛，这两步都比较直观，此处略去。我们着重来讨论一下第二步反应（α-ketol rearrangement）的立体化学问题。

首先，该片段的合成来自于 Wood 等人对 K252a 全合成的研究（J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 41, 9641–9651），K252a 是从 Nocardiopsis 细菌中分离出的生物碱，具有和 staurosporine 类似的双吲哚结构，不过本题不涉及双吲哚骨架的合成，而是合成连接在吲哚 N 上的呋喃糖苷。

在完成手性呋喃糖的不对称合成中，作者首先尝试利用 [2,3]-重排直接得到 α-二取代二羰基化合物（下图 41b），但是得到了一系列复杂混合物，只能更换策略。然后作者想到可以通过串联的 [3,3]/[1,2] 重排得到类似的结构，在成键上是没有问题的，唯一要考虑的就是立体化学问题。

对于正确立体化学条件的筛选，作者显得很有信心：

However, given the plethora of rearrangement conditions and Lewis acids, there appeared ample opportunity to influence the stereochemical outcome and we proceeded with the investigation.

具体在实验时，作者将 36 和 38 混合反应后，通过核磁氢谱直接观察到了 [3,3]-重排产物 (+)-40，再使用 $BF_3 \cdot OEt_2$ 催化 [1,2]-迁移即得到 (-)-41b。作者还提到，将两步反应合为一锅反而可以显著提高收率。

然后作者采用了 chemical correlation 来确定重排产物的立体化学，我们这里只讨论比较反直觉的 (-)-41b 的立体化学。

作者将 S-(-)-41b 转化为 R-(-)-45，然后再使用 DIBAL 还原后把二醇制备成相应的 Mosher ester（即化合物 46）。Mosher 法的原理是通过向对映异构体中引入本身具有手性的 Mosher 酸结构，从而将其转化为非对映异构体，然后就可以从 NMR 谱图的化学位移变化中分析出产物的 ee 值信息。

作者通过这一方法测出产物 ee 值为 92%，同时由于化合物 45 的立体化学已经被报道过，因此能推断出 (-)-41b 的绝对构型为 S。

那么为什么会得到 S 构型的产物呢，作者写到：

This stereochemical outcome suggests a synperiplanar relationship between the hydroxyl and carbonyl oxygens in the reactive conformer. Since BF3·OEt2 is unable to form a chelate its role, if any, in enforcing this transition structure is not obvious.

他推测反应可能经历了一个羟基与羰基呈顺式共平面的过渡态，这样才能合理的解释 (-)-41b 的立体化学，然而 $BF_3 \cdot OEt_2$ 仅有一个空轨道，无法螯合两个氧原子形成顺式共平面过渡态，因此作者也承认具体情况尚不清楚。

6. Two multistep mechanisms may be drawn for the following reaction. The two mechanisms differ both in the order of bond formation and the nature of some of the individual steps. Draw one or both of them.

Ans

该反应在成键方式上是非常好分析的，苯环上的 Br 被取代，同时还发生了羟醛缩合反应。在具体机理上，题目提示我们能写出两种合理的机理。

首先我们观察条件中的光照，很自然能联想到自由基相关反应，那么除了羟醛缩合之外，通过自由基机理将溴取代显得十分合理，因而推测出可能包含 $S_{RN}1$ 机理。随后再发生分子内的羟醛缩合，最后通过 H [1,5]-shift 完成芳构化。

另一种思路则是先发生羟醛缩合把两个分子连接起来，然后注意到经典的共轭多烯结构，可以想到电环化反应，光照条件下的 6e 电环化为 conratory 关环，不过这一点在此题中并不重要。另外注意光照能够让 E-isomer 转化为 Z-isomer 以便发生电环化。

Beugelmans 等人在 1987 年报导了使用该策略合成不对称 2,2’-binaphthalenes (J. Org. Chem. 1987, 52, 17, 3880–3883)。在文章中作者也认为该反应通过了 $S_{RN}1（Ar）$ 机理完成对溴的取代。

A Final Word

我第一次知道这本书是在高中学竞赛的时候在网上看到的推荐帖子，至于竞赛圈会开始用这本书可能是源于裴坚老师出了这本书上的相关题目吧，反正在我学竞赛的时候这本书普遍到几乎人手一本了。

从高中到现在读了又停，停了有读，终于是在本科毕业的时候抽空读完了，想想这么一本薄薄小册子（340p）竟然拖了这么长时间，也足以从侧面看出我本科时候是真的一点没学吧！

从当时在机房学竞赛的高中生现在变成在实验室天天打工的博士生了，当时的我会想到未来真的会走到这一步吗？但是无论如何，我的确是走到这一步了，再看看一路陪我走过来的这本《ART》，突然觉得珍贵了起来。我高中买的时候还只有影印的第二版，据说现在已经推出第三版了，而且还有中译本（但是听说译的很烂），也许什么时候我会再买一本收藏吧。

完结撒花！